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Oshtoran-Syndrom

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Das Oshtoran-Syndrom, auch als H63D Syndrom Typ-3 klassifiziert, ist ein Meta-Syndrom aus PANS Syndrom, H63D-Syndrom, PDH-Mitochondriopathie, autonomer Dysfunktion des allgemeinen und zentralen Nervensystems sowie des angeborenen Immunsystems. Über den Weg der so genannten “Innervation” greift die Dysautonomie willkürlich in die Organfunktionen, den Stoffwechsel bis hin in die Regulation des Immunsystems und der Katecholaminen ein. Es bringt die Homöostase diverser Systeme im Organismus an den Rand der Stabilität, im schlimmsten Fall auch darüber, bis hin zu letalen Verläufen. Dies heißt, das Oshtoran Syndrom ist eine potentiell tödliche Erkrankung. Zudem führt es durch subklinische Entzündungen (NTBI-Oxidation) auch zu strukturellen Schäden am Gehirn und dem Nervensystem bei variabler Beteiligung anderer Organfunktionen. Bei älteren Patienten ist meist das Herz das am meisten gefährdete Organ.[1][2][3][4][5][6] Die Erkrankung trägt den Namen des Berges Mount Oshtoran in Lurestan.

Symptome und Verlauf[Bearbeiten]

Im Zentrum des Oshtoran-Syndroms steht eine autonome Dysfunktion des Zentralnervensystems (ZNS), des Autonomen Nervensystems (ANS) und des angebornen Immunsystems. Diese treten im Spätzustand der sich kaskadierend-progredient entwickelnden Erkrankung in den Vordergrund. Ungünstig verlaufende Dysfunktion, vor allem jene spontaner Natur, können letal enden. Am Oshtoran-Erkrankte haben daher eine extrem herabgesetzte Stressempfindlichkeit. Ähnlich wie andere Multiorgansyndrome auch, stellt sich das Oshtoran-Syndrom mit einer langen Liste von Symptomen dar, die nicht bei jedem Patienten vorhanden oder gleich stark ausgeprägt sein müssen. Dazu zählen:[7]

  • Fehlfunktionen von allem über die Innervation gesteuerten Körper- und Organfunktionen
  • Adrenalinschübe aufgrund dysautonomer Synthese in der renalen Medulla und Freisetzung
  • Teil sehr schwere Fehlfunktionen des Noradrenalinsystems
  • Fehlfunktionen des Nebennierencortex sowie der HPA-Achse
  • Hirnorganisch oft eine Degeneration der Substantia nigra
  • Denkstörungen (inhaltliche wie auch formale)
  • Bewegungsstörungen
  • Wahrnehmungsstörungen
  • Kognitive Einbußen
  • Tic-Störungen
  • Degeneration der Substantia nigra
  • Non-motor Parkinsonsymptome
  • Fettstoffwechselstörungen
  • Hyperplastisch-noduläre Veränderungen der Leber
  • Atypische allergieähnliche Reaktionen
  • Atypische Hauterkrankungen
  • Gravierende Störungen des Zuckerstoffwechsels
  • Transportstörungen in Fettstoffwechsel und Cholesterinhaushalt
  • REM-Schlaf-Störungen
  • Neurogene urologische Probleme inkl. Inkontinenz
  • Verminderung bzw. Verlust des Geruchssinns
  • Schwerhörigkeit
  • Überschießende Immunreaktionen
  • etc.

Die Vielfältigkeit der betroffenen Organe und Regelkreise wie auch insbesondere die hohe Dynamik und Volatilität der Erkrankung machen das Oshtoran-Syndrom zu einer schwer zu diagnostizierenden Erkrankung. Meist kann die Diagnose erst nach Jahren korrekt gestellt werden

Diagnostische Leuchttürme[Bearbeiten]

Oft zeigen sich bei Oshtoran-Patienten die folgenden aufgelisteten Auffälligkeiten. Zwingend für das Vorliegen des Syndroms ist die Kombination neuropsychiatrischer Symptome in fixer Kombination einer homozygoten HFE-Gen-H63D-Mutation.

Typischerweise zeigen sich bei Oshtoran-Patienten untenstehende Auffälligkeiten, wobei nicht alle Patienten die gesamte Liste an diagnostischen Merkmalen aufweisen. Zwingend für das Vorliegen des Syndroms ist die Kombination neuropsychiatrischer Symptome mit spezifischen Leberanomalien und der zuvor genannten HFE-H63D-Mutation.

  • Endokrinologie: potentiell letale Dysautonomien, PDH-Zytopathie(n), meist kompensierter ATP-Mangel, anfallsweise undichte Kapillare
  • Innere Medizin: Steatose der Leber, noduläre Hyperplasie(n), Bluthochdruck, Herzstolpern, überschießende Immunreaktionen, etc.
  • Kardiologie: Herzschäden, inabesondere Blockbilder und chronisches Herzversagen, Hypertonie
  • Neurologie: Parkinsonähnliche Symptome, Tics, Hypervigilanz, Selbstverletzungen durch REM-Schlafstörungen und/oder Tics, Tremor, Verlust des Geruchssinns, Schlafstörungen, kognitive Einbußen unterschiedlichen Ausmaßes. Non-motor Parkinsonsymptome
  • Muskulatur: Passagere oder progrediente Muskelschwäche verschiedener Ursache
  • Immunologie: Fehlgeleitete, meist überschießende Reaktionen, sehr ähnlich Typ-4 T-Zellfunktionsstörungen
  • Blut- und Urintests: Eosinophile↑, Basophile↑, Transferrin ↓, TNF-alpha ↑, Bilirubin ↑, Adrenalin ↑, Noradrenalin ↑, Katecholamine gesamt ↑, Kynurenin(säure) ↑, Stoffwechselprodukte des Kynurenins ↑, Kynurenin-Tryptophan-Ratio ↑)
  • Bildgebung: Fettige Veränderungen der Leber (auch bei schlankeren Patienten), noduläre Hyperplasie(n) der Leber.
  • Psychiatrie: Denkstörungen, Obsessionen, Zwangssymptome, etc. rein organischer Ursache bei seelischer Gesundheit.
  • HNO: Schwerhörigkeit (selten)
  • Augenheilkunde: Schwankende Sehkraft, periphere Netzhautdegenerationen
  • Dermatologie (intermittierend): Atypische allergische Reaktionen, Hautreaktionen mit ungewöhnlichem klinischen Bild aufgrund von überschießenden Immunreaktionen, bullöse Ausschläge, kryptische Effloreszenzen
  • Fehldiagnosen: Die gefährlichste Fehldiagnose ist eine Psychologisierung aufgrund der psychiatrischen Symptome.
  • weitere

Entdeckung und Ursachen[Bearbeiten]

Das Oshtoran-Syndrom wurde erstmals von iranischen Ärzten beschrieben, in den Jahren danach aber mindestens zweimal auch von westlichen Arbeitsgruppen überprüft bzw. unabhängig von der iranischen Erstveröffentlichung nochmals neu entdeckt.[8][9][10][11][12][13] Erste Forschungen im Iran (Arbeitsgruppe Madjid und Hamed Zafarian) sowie ein Zufallsfund im Kontext anderweitiger Forschungen in Rehovot/Israel[14] legten seinerzeit einen dominanten Erbgang mit inkompletter Penetration nahe. 2023 gelang der Arbeitsgruppe um Jacob Adams der Durchbruch, indem sie auf ganz anderem Weg das Syndrom de facto ein zweites mal neu aufgedeckt haben. [15][16][17]

Zugrunde liegt nach dem Kenntnisstand der Forschung (2023) keine einfache genetische Erkrankung, sondern ein Meta-Syndrom das letztendlich zu disseminierten Entzündungen durch NTBI-Eisen, einer PDH-Zytopathie (Mitochondriopathie mit ATP Mangel) sowie eine dysautonome Fehlsteuerung des Allgemeinen Nervensystems (ANS), des zentralen Nervensystems ZNS und des innaten des Immunsystems führt. Genetische Störungen spielen dabei eine wesentliche Rolle (homozygote Mutation des HFE H63D Gens (H63D-Syndrom) sowie die Anlage zur mitochondrialen Zytopathie mit Verschiebung des Zucker- und Kohlehydratstoffwechsels in den anaeroben Bereich.[18]

Hinzu kommt eine Störung des Kynureninstoffwechsels, was letztendlich die meisten der Symptome erklärt. Immunologische Störungen des Kynureninstoffwechsels sind meistens über einen einfachen Regelkreis begründet. Dabei wird durch das Einwirken von Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) und Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO) auf die Enzyme des Kynureninstoffwechsels dessen Steuerung verändert. Abnormale Abläufe des Kynureninstoffwechsels sind beim Menschen von verschiedenen Krankheiten bekannt.[19][20][21][22][23][24] Erkrankungen mit Abweichungen im Kynureninstoffwechsel sind zahlreich bekannt und besitzen beim Menschen auch unabhängig vom spezifischen Oshtoran-Syndrom eine klinische Relevanz, die im klinischen Alltag meist unterschätzt wird.[25][26][27][28][29][30][29] Typischerweise kommt es aufgrund Zytokin-Induktion|induzierter Veränderungen im Tryptophan/Kynurenin-Stoffwechsel[31] zu einer Anhäufung jenes Stoffwechselprodukts, das im vorangegangenen Stoffwechselschritt erzeugt wurde und dem defekten bzw. dysregulierten Enzym eigentlich als Substrat dienen sollte. Je nach betroffenem Enzym sammeln sich somit jeweils andere Stoffwechselprodukte an.[32] Von besonderer Bedeutung ist eine Akkumulation von Xanthurensäure, Chinolinsäure, Kynurenin, Kynureninsäure und Anthranilsäure.[33][34][20] Eine verminderte enzymatische Aktivität der Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO-Mangel) sorgt für eine Anhäufung von Kynurenin und einer Verschiebung des Tryptophanstoffwechsels hin zu Kynurensäure, Anthranilsäure und deren weiteren Stoffwechselprodukten.[35][36] Eine Folge der Dysregulation des Tryptophan-Kynureninstoffwechsels ist die vermehrte Bildung von Kynureninsäure, die wiederum eine Inhibition der Glutamat- und Dopaminfreisetzung im synaptischen Spalt zur Folge hat.[37][38][39][19][21][28]

Verbreitung und Therapie[Bearbeiten]

Genaue Erhebungen über die Häufigkeit des Oshtoran-Syndroms liegen bisher nicht vor. Das Syndrom gilt als selten. Auch eine ursächliche Behandlung des zugrundeliegenden Pathomechanismus des Syndroms steht derzeit nicht zur Verfügung.

Kynurenin/Tryptophan-Ratio (Quotient)[Bearbeiten]

Abweichungen des Kynureninstoffwechsels (Kynurenin/Tryptophan-Quotient) sind beim Oshtoran-Syndrom, ebenso wie bei zahlreichen weiteren Erkrankungen unter Beteiligung des Immunsystems beschrieben[40] und bei neuropsychiatrischen und anderen schweren Systemerkrankungen Erkrankungen seit langer Zeit bekannt. Sie gelten als Indikator für eine Aktivierung des inerten Immunsystems.[41][42] Die Kynurenin/Tryptophan-Ratio hat sich somit als relativ verlässlicher Marker für die Aktivität der Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) etabliert.[43] Auch das Maß an freiem Neopterin im Serum hat einen Bezug zum Kynureninstoffwechsel.[44]

Webseiten und Podcasts[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. ↑ Forschergruppe
  2. ↑ http://www.research.ac.ir/ Research Center
  3. ↑ Department of Medical Genetics, Faculty of Medicine, Tabriz University of Medical Sciences, Iran
  4. ↑ Genetics Research Center at the University of Social Welfare and Rehabilitation Sciences in Tehran (Iran)
  5. ↑ Hunt, Too, Khaw u.a., The kynurenine pathway and parasitic infections that affect CNS function. Neuropharmacology. 2016 Feb 26
  6. ↑ Laboratório de Neuroquímica e Biologia Celular, Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Bahia, Salvador, Brazil: The kynurenine pathway in the pathogenesis of Parkinson's disease. Unpublished data. Costa, S. 2016
  7. ↑ Honda, Riku. (2023). Oshtoran Syndrome, PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome, and H63D-Syndrome Type-3: Clarification and Unification of Nomenclature. In Zenodo openAire: Vol. Sep 2023 (Version 4). Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.8325611
  8. ↑ Davis, Benjamin, Levi, Daniel M., Gupta, Rahul, Zahedi, Hamed, Shirazi, Mohammad, & Smith, Samantha N. (2022). Oshtoran Syndrome meets Spider-Man: How a group of Iranian amateur researchers inadvertently influenced pop culture. https://doi.org/10.5281/zenodo.7109840
  9. ↑ Honda, Riku. (2023). Oshtoran Syndrome, PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome, and H63D-Syndrome Type-3: Clarification and Unification of Nomenclature. In Zenodo openAire: Vol. Sep 2023 (Version 4). Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.8325611
  10. ↑ Feldman, Jo, Honda, Riku, Schneider, Katharina, Schmidt, Richard, & Tudor, Adrian. (2023). Oshtoran Syndrome aka Spider-Man's Disease or PANS-H63D-Instability-Syndrome: A rare illness amplified by pop culture and scientific perseverance. In Zenodo openAir: Vol. September 2023. Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.8322986
  11. ↑ Zafarian: Oshtoran Syndrome: A rare heritable disorder. Google Books, 2016
  12. ↑ Discussion panel at the Ministry of Health and Medical Education of the Islamic Republic of Iran and the Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran in cooperation with the Razi Herbal Medicines Research Center, University of Medical Sciences, Khoramabad, Lorestan. Based on: Bahram Delfan, Kourosh Saki, Mahmoud Bahmani, Nader Rangsaz, Mohammad Delfan, Nima Mohseni, Hedayatollah Shirzad, Zahra Babaeian: A study on anti-diabetic and anti-hypertension herbs used in Lorestan province, Iran. J HerbMed Pharmacol. 2014; 3(2): 71-76
  13. ↑ Britannica/Zagros
  14. ↑ Britannica/Rehovot
  15. ↑ Kwidzinski, Erik: Beteiligung der Indolamin 2,3-Dioxygenase (IDO) an Immunregulation des zentralen Nervensystems; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 13. Februar 2006
  16. ↑ Walter Siegenthaler: Klinische Pathophysiologie. Georg Thieme Verlag, 2006.
  17. ↑ Feldman, Jo, Honda, Riku, Schneider, Katharina, Schmidt, Richard, & Tudor, Adrian. (2023). Oshtoran Syndrome aka Spider-Man's Disease or PANS-H63D-Instability-Syndrome: A rare illness amplified by pop culture and scientific perseverance. In Zenodo openAir: Vol. September 2023. Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.8322986
  18. ↑ Im Detail nachzulesen im EU Science Hub Zenodo unter “Oshtoron Syndrome” sowie bei Google Scholar
  19. ↑ 19,0 19,1 Maria Holtze, Peter Saetre, Göran Engberg, et al.: Kynurenine 3-monooxygenase polymorphisms: relevance for kynurenic acid synthesis in patients with schizophrenia and healthy controls. In: J Psychiatry Neurosci. 2012; 37: 53–57.
  20. ↑ 20,0 20,1 Brian Campbell, Erik Charych, Anna Lee, Thomas Möller: Kynurenines in CNS disease: regulation byinflammatory cytokines. In: Frontiers in Neuroscience. Neuroendocrine Science, 2014, Volume 8, Article 12.
  21. ↑ 21,0 21,1 Hoekstra PJ, Anderson GM, Troost PW: Plasma kynurenine and related measures in tic disorder patients. In: Eur Child Adolesc Psychiatry. 2007;16 Suppl 1:71–77.
  22. ↑ Serdar M. Dursun, Gillian Farrar, Sheila L. Handley, et al.: Elevated plasma kynurenine in Tourette syndrome. Molecular and Chemical Neuropathology January 1994, Volume 21, Issue 1, S. 55–60
  23. ↑ H. Rickards, S. M. Dursuna, G. Farrar: Increased plasma kynurenine and its relationship to neopterin and tryptophan in Tourette's syndrome. Psychological Medicine / Volume 26 / Issue 04 / July 1996, S. 857–862
  24. ↑ P.J. Hoekstra, C.G.M. Kallenberg et al.: Is Tourette's syndrome an autoimmune disease? Molecular Psychiatry, 2002, Volume 7, Number 5, Pages 437-445.
  25. ↑ Dursun SM, Farrar G, Handley SL: Elevated plasma kynurenine in Tourette syndrome. Mol Chem Neuropathol. 1994 Jan;21(1):55-60.
  26. ↑ Gregory F. Oxenkrug: Metabolic syndrome, age-associated neuroendocrine disorders, and dysregulation of tryptophan - kynurenine metabolism. Ann. N.Y. Acad. Sci., New York 2010
  27. ↑ G. F. Oxenkrug, W. A. Turski, W. Zgrajka et al.: Tryptophan-Kynurenine Metabolism and Insulin Resistance in Hepatitis C Patients. Hepatitis Research and Treatment Volume 2013 (2013), Article ID 149247.
  28. ↑ 28,0 28,1 Buness A, Roth A, Herrmann A, Schmitz O, Kamp H, et al. (2014) Identification of Metabolites, Clinical Chemistry Markers and Transcripts Associated with Hepatotoxicity. In: PLoS ONE 9(5): e97249.
  29. ↑ 29,0 29,1 Hirata Yukiko, Kawachi Takashi, Sugimura Takashi: Fatty liver induced by injection of L-tryptophan. In: Biochimica et Biophysica Acta"' (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism. Volume 144, 1967, Pages 233–241.
  30. ↑ S.J. Pearson, G.P. Reynolds: Increased brain concentrations of a neurotoxin, 3-hydroxykynurenine, in Huntington's disease. Neuroscience Letters Volume 144, Issues 1–2, 14 September 1992, Pages 199–201.
  31. ↑ Lucile Capuron; Andrew H. Miller: Immune System to Brain Signaling: Neuropsychopharmacological Implications. In: Pharmacol Ther". 2011; 130: 226–238.
  32. ↑ M.P. Heyes, K. Saito, J. S. Crowley et al.: Quinolinic acid and kynurenine pathway metabolism in inflammatory and non-inflammatory neurological disease.In: Brain. Oxford University Press. Volume 115, Issue 5, 1 October 1992.
  33. ↑ Müller N, Myint AM, Schwarz MJ: (2010) Inflammatory Biomarkers and Depression. In: Neurotox Res. 19: 308–318.
  34. ↑ Michael Maes, Robert Verkerkc, Stephania Bonaccorso: Depressive and anxiety symptoms in the early puerperium are related to increased degradation of tryptophan into kynurenine, a phenomenon which is related to immune activation. In: Life Sciences, 71, 2002, Pages 1837–1848.
  35. ↑ Norbert Müller: The impact of neuroimmune dysregulation on neuroprotection and neurotoxicity in psychiatric disorders - relation to drug treatment. Dialogues Clin Neurosci. 2009;11:319-332.
  36. ↑ Robert Dantzer, Jason C. O’Connor, Gregory G. Freund et al.: From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nature Publishing Group. January 2008, Volume 9
  37. ↑ T. Ogawa et al.: Kynurenine pathway abnormalities in Parkinson's disease. Neurology September 1992. Vol. 42, No. 9.
  38. ↑ Jillian M. Heisler, Jason C. O’Connor: Indoleamine 2,3-dioxygenase-dependent neurotoxic kynurenine metabolism mediates inflammation-induced deficit in recognition memory. Brain, Behavior, and Immunity. November 2015, Vol.50:115–124
  39. ↑ Rossen Donev ed.: Inflammation in Neuropsychiatric Disorders. Academic Press. Vol. 88, 2012. Pp. 57 ff.
  40. ↑ Mia Huengsberg, John B. Winer, Mark Gompels: Serum kynurenine-to-tryptophan ratio increases with progressive disease in HIV-infected patients. Clinical Chemistry 1998 vol. 44 no. 4 858–862. / s.a. Wikipedia)
  41. ↑ K. Schroecksnadel, S. Kaser, G. Neurauter, et al.: Increased Degradation of Tryptophan in Blood of Patients with Rheumatoid Arthritis. In: The Journal of Rheumatology" 2003; 30:9.
  42. ↑ Yuzo Suzuki, Takafumi Suda, Kazuki Furuhashi, et al.: Increased serum kynurenine/tryptophan ratio correlates with disease progression in lung cancer. Lung Cancer Volume 67, Issue 3 , S. 361–365, März 2010.
  43. ↑ Bernhard Widner, Ernst R. Werner, Harald Schennach, et al.: Simultaneous Measurement of Serum Tryptophan and Kynurenine by HPLC. Clinical Chemistry December 1997 vol. 43 no. 12
  44. ↑ Fuchs, Dietmar; Möller, Arnulf A.; Reibnegger, Gilbert; et al.: Decreased Serum Tryptophan in Patients with HIV-1 Infection Correlates with Increased Serum Neopterin and with Neurologic/Psychiatric Symptoms. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes: September 1990.
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